משרדה של הליגה נגד השמצה בישראל, אשר נפתח ב-1976, פועל להעמקת ההבנה ולחיזוק הקשרים בין ארצות-הברית לישראל.
המשרד בישראל עומד בקשר מתמיד עם משרדה הראשי של הליגה בניו יורק ועם 30 סניפים אזוריים ברחבי ארצות-הברית.

משרדה של הליגה מספק הערכות מצב, דוחות ופרסומים שמטרתם הדרכה ויידוע באשר לנושאים המשפיעים על יחסי ישראל-ארה"ב ועל יחסי ישראל עם יהדות התפוצות. המשרד בישראל שוכן בירושלים, והוא מקיים קשר הדוק עם מנהיגים ישראליים בנושאים בעלי עניין משותף, כדי להבטיח ייצוג נאות של ישראל בארצות הברית וברחבי העולם.

ארגון הליגה נגד השמצה בישראל מוכר כעמותה רשומה על פי חוק. בפני רשם העמותות מונחות המטרות הבאות של העמותה:

• העמקת הקשרים וההבנה ההדדית בין הקהילות היהודיות בתפוצות לבין הציבור הישראלי.

• ‎‎טיפוח זיקה בין מקבלי החלטות, אישי ציבור וגורמי אכיפת חוק בחו"ל ובין עמיתיהם בישראל.

• מאבק באנטישמיות ובאפליה גזעית או דתית ובחרם כנגד ישראל ותושביה.

• הפצת חומר של העמותה, של הליגה נגד השמצה בארה"ב, ושל גופים אחרים בתחומי החינוך, המאבק בטרור ובגזענות, לקהלי יעד שונים.

• הבאתם לישראל של משלחות של מעצבי דעת קהל, עיתונאים, אנשי תרבות וחינוך, דת, כלכלה וביטחון להבנת המציאות הישראלית.

• פיתוח מנהיגות צעירה בארץ ובתפוצות לקידום ערכי סבלנות וכבוד הדדי בחברה רב-תרבותית.